Warum ist die Stimulationsstelle bei taVNS wichtig?

Wie kann eine kleine Hautfläche am Ohr als Stelle für die Vagusnervstimulation dienen? Ein Ast des Vagusnervs erreicht das Ohr und leitet sensorische Informationen von dort zum Hirnstamm. Bei der transkutanen aurikulären Vagusnervstimulation (taVNS) werden Elektroden am Ohr eingesetzt, um elektrische Impulse abzugeben, die diesen aurikulären Ast des Vagusnervs (ABVN) aktivieren sollen. Die Position der Elektrode bestimmt, über welchem Innervationsgebiet sie liegt.

Die Cymba conchae wird häufig bevorzugt, weil ihre vagale Innervation vergleichsweise gut dokumentiert ist und eine Stimulation an dieser Stelle Reaktionen in zugehörigen Hirnstammregionen hervorruft. Humanstudien, in denen sie mit Stellen wie dem Tragus und dem Gehörgang verglichen wurde, haben ebenfalls Vorteile gezeigt, die berücksichtigt werden sollten.

In Abbildung 1 zeigt der mit „Cymba conchae“ beschriftete Pfeil auf die kleine Vertiefung oberhalb des Crus helicis, des Kamms, der die Concha durchzieht. Die größere Vertiefung darunter ist das Cavum conchae, in der Abbildung mit „Cavity of conchae“ beschriftet. Der Tragus ist der kleine Vorsprung vor der Öffnung des Gehörgangs. Diese Orientierungspunkte liegen dicht beieinander, unterscheiden sich jedoch in ihrer Nervenversorgung. Sie helfen dabei, die Elektrode an der Oberfläche zu positionieren; um zu verstehen, was darunter liegt, müssen wir unter die Haut schauen.

Abbildung 1. Das Crus helicis teilt die Concha in einen oberen und einen unteren Abschnitt. Die Cymba conchae liegt darüber, das Cavum conchae – in der Abbildung mit „Cavity of conchae“ beschriftet – darunter. Der Tragus befindet sich vor der Öffnung des Gehörgangs.

Was ist an der Nervenversorgung der Cymba conchae besonders?

In der Cymba conchae verläuft der aurikuläre Ast des Vagusnervs, den die Stimulation erreichen soll. In einer klassischen anatomischen Studie stammte in diesem Bereich die gesamte identifizierte sensible Innervation von diesem Ast, während das benachbarte Cavum conchae seine Versorgung häufig mit einem weiteren Nerv teilte.

Mehrere Nerven vermitteln die Sensibilität des Außenohrs. Neben dem aurikulären Ast des Vagusnervs gehören dazu der Nervus auricularis magnus aus dem Plexus cervicalis und der Nervus auriculotemporalis, ein mit dem Trigeminusnerv verbundener Ast. Wird eine Elektrode verschoben, kann sich daher die Mischung der Nerven ändern, die der Stimulation ausgesetzt sind. Abbildung 2 zeigt die ungefähren Versorgungsgebiete.

Abbildung 2. Grün kennzeichnet das Gebiet, das dem aurikulären Ast des Vagusnervs zugeordnet wird, Blau das Gebiet des Nervus auriculotemporalis. Ein großer Teil der übrigen Fläche wird hauptsächlich vom Nervus auricularis magnus versorgt. Die farbigen Grenzen fassen klassische anatomische Beschreibungen zusammen und sind nur als Näherung zu verstehen.

Im Jahr 2002 präparierten Peuker und Filler 14 Ohren von sieben Leichnamen und verfolgten den Ursprung der Nerven, die das Außenohr versorgen. In diesen Präparaten wurde die Cymba conchae ausschließlich vom aurikulären Ast des Vagusnervs versorgt. Beim Cavum conchae war die Situation anders: In 45 % der Präparate bestand eine ausschließlich vagale Versorgung, während 55 % zusätzlich Äste des Nervus auricularis magnus erhielten. Nur ein einzelner Kamm trennt die beiden Vertiefungen, dennoch unterschied sich ihre Nervenversorgung.

Die Identifizierung dieser winzigen Äste erforderte eine Vergrößerung. Die Forschenden legten die Nerven frei, verfolgten ihren Ursprung, färbten und fotografierten sie und erstellten anschließend eine Karte des Ohrs. Die farbigen Gebiete entsprachen den Nerven, die sie durch das Gewebe verfolgt hatten.

Die Grenzen auf einer Nervenkarte begrenzen den elektrischen Strom nicht auf dieselben farbigen Flächen. Selbst wenn die sensible Versorgung überwiegend von einem Nerv stammt, beeinflussen Elektrodenplatzierung und Stromfluss weiterhin, welche Fasern stimuliert werden. Ebenso lässt sich aus Beobachtungen an 14 Ohren nicht schließen, dass die Anatomie bei allen Menschen exakt gleich ist.

Der Nachweis des Nervs in der Cymba conchae wirft eine weitere Frage auf: Was geschieht im Hirnstamm, wenn elektrische Impulse auf die darüberliegende Haut abgegeben werden?

Wie reagiert der Hirnstamm auf die Stimulation der Cymba conchae?

Eine Stimulation der Cymba conchae kann Reaktionen weit über das Ohr hinaus hervorrufen. In einer Humanstudie von Frangos und Kollegen führte die Stimulation der linken Cymba conchae im Vergleich zur Ohrläppchenstimulation zu einer stärkeren Aktivität in vagusbezogenen Regionen, darunter dem Nucleus tractus solitarii und dem Locus coeruleus.

Die Verbindung des Ohrs mit dem übrigen Körper zeigt sich manchmal auf unerwartete Weise. Manche Menschen müssen husten, wenn ihr äußerer Gehörgang stimuliert wird. Dies ist der Arnold-Ohr-Hustenreflex, an dem sensorische Signale über den aurikulären Ast des Vagusnervs beteiligt sind. Ein Reiz am Ohr kann also an anderer Stelle im Körper einen Husten auslösen. Während der elektrischen Stimulation der Cymba conchae können die subjektiven Empfindungen einer Person jedoch nicht genau zeigen, was im Gehirn geschieht. Bildgebende Verfahren ermöglichen es Forschenden, diese Veränderungen zu beobachten.

Der Nucleus tractus solitarii (NTS) liegt im Hirnstamm, empfängt Informationen, die über den Vagusnerv weitergeleitet werden, und steht mit dem Locus coeruleus (LC) in Verbindung. Der LC ist an der Regulation von Noradrenalin sowie an Funktionen wie Wachheit und Aufmerksamkeit beteiligt. Veränderungen in diesen Regionen während einer Ohrstimulation können helfen zu verstehen, wie die Stimulation verwandte neuronale Bahnen im Gehirn beeinflusst.

2015 untersuchten Frangos und Kollegen 12 gesunde Erwachsene, die an der linken Cymba conchae und am Ohrläppchen stimuliert wurden. Das Team erfasste die Hirnreaktionen mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT). Das Ohrläppchen war ein nützlicher Vergleich, weil dort durch Stimulation eine Empfindung ausgelöst werden kann, in klassischen anatomischen Beschreibungen jedoch keine aurikuläre vagale Innervation angegeben wird. Der Vergleich beider Stellen hilft, die Reaktion auf eine Stimulation der Cymba conchae von den allgemeineren Effekten einer wahrgenommenen Ohrstimulation zu unterscheiden. Auch die Stimulation des Ohrläppchens kann die Hirnaktivität beeinflussen.

Die fMRT misst neuronale Aktivität indirekt über Veränderungen der Sauerstoffversorgung des Blutes. Wenn ein Bereich in einer Aufnahme „aufleuchtet“, entspricht dies einer Veränderung des Blutsauerstoffsignals; dadurch lassen sich nicht die einzelnen Nervenfasern identifizieren, die im Ohr aktiviert wurden. In dieser Studie wurden Reaktionen im NTS, im LC und in weiteren Regionen beobachtet, aber nicht untersucht, ob sich Symptome einer bestimmten Erkrankung verbesserten.

Im Vergleich zum Ohrläppchen zeigte die Cymba conchae diese Reaktionen. Wie schneiden Tragus und Gehörgang ab? Auch sie sind als Stimulationsstellen untersucht worden.

Wie schneidet die Cymba conchae im Vergleich zu anderen Stimulationsstellen ab?

In einer Studie mit 37 Personen war die Cymba conchae die einzige Stelle, die gegenüber der Ohrläppchen-Kontrolle sowohl im NTS als auch im LC die Schwelle für statistische Signifikanz erreichte. Der innere Tragus erreichte diese Schwelle nur im NTS. Die untere hintere Wand des Gehörgangs erreichte sie in keiner der beiden Regionen.

Die 2017 von Yakunina und Kollegen veröffentlichte Studie untersuchte bei denselben gesunden Teilnehmenden vier Stellen am linken Ohr: den inneren Tragus, die untere hintere Wand des Gehörgangs, die Cymba conchae und das Ohrläppchen. Anschließend analysierte das Team für jede Stelle dieselben Hirnregionen. Da jede Person an verschiedenen Stellen stimuliert wurde, ließ sich der Einfluss von Unterschieden zwischen getrennten Personengruppen verringern.

Tabelle 1. Vergleich der mittleren t-Werte im Hirnstamm zwischen den einzelnen Stimulationsstellen und der Ohrläppchen-Kontrolle innerhalb derselben Studie. [4]

Hinweis. Adaptiert nach Abbildung 7 und der Analyse der Hirnregionen in der Originalpublikation, mit Korrektur für multiple Vergleiche. Ein mittlerer t-Wert ist ein statistisches Maß und nicht der Prozentsatz aktivierter Nerven. Ein statistisch nicht signifikantes Ergebnis bedeutet nicht, dass keine Reaktion auftrat.

„Signifikant“ bedeutet in der Tabelle, dass der statistische Unterschied der Aktivität in einer Hirnregion zwischen der jeweiligen Stimulationsstelle und dem Ohrläppchen die in der Studie festgelegte Schwelle erreichte. Der mittlere t-Wert sagt nicht aus, welcher Prozentsatz der Nerven aktiviert wurde. Die Cymba conchae erreichte die Schwelle in beiden Zielregionen und ist daher besonders relevant, wenn diese Bahnen beeinflusst werden sollen.

Dass der Tragus im LC diese Schwelle nicht erreichte, bedeutet nicht, dass dort keine Reaktion auftrat. Daten aus der Bildgebung variieren. Eine Veränderung zu beobachten und einen statistischen Unterschied gegenüber dem Ohrläppchen nachzuweisen, sind zwei verschiedene Dinge.

Ebenso belegt ein signifikanter Unterschied zwischen Cymba conchae und Ohrläppchen nicht automatisch einen solchen Unterschied zwischen Cymba conchae und Tragus. Um zu entscheiden, welche dieser beiden Stellen besser abschneidet, braucht es einen direkten Vergleich und einen klar definierten Zielparameter. Für die beiden in diesem Experiment untersuchten Hirnstammregionen machen die Ergebnisse der Cymba conchae sie zu einer interessanten Wahl.

Das stärkste praktische Argument für die Cymba conchae liefern Studien, die sie direkt neben andere Zielstellen am Ohr stellen und messen, was sich verändert. García de Gurtubay und Kollegen taten dies bei 26 gesunden Freiwilligen. Sie stimulierten die Cymba conchae allein, Cymba und Cavum conchae gemeinsam sowie das Ohrläppchen und zeichneten anschließend vagale somatosensorisch evozierte Potenziale (VSEPs) auf. Deutliche Reaktionen traten immer dann auf, wenn die Cymba conchae einbezogen war. Keine der Ohrläppchen-Bedingungen erzeugte ein messbares VSEP. Für Leserinnen und Leser, die einen verlässlichen Ausgangspunkt suchen, weist dieses Ergebnis erneut auf die Cymba conchae hin.

Die Einbeziehung des benachbarten Cavum conchae erhöhte die VSEP-Amplitude, und die größere Elektrode war bei höheren Stromstärken angenehmer. Dieser Befund ist für das Gerätedesign relevant. Eine größere Kontaktfläche kann mehr Fasern erfassen und die Ladung auf eine größere Oberfläche verteilen. Dennoch bleibt die Cymba conchae der zentrale Bestandteil des Aufbaus. Sie besitzt die klarste anatomische Begründung in Bezug auf den Vagusnerv, erzeugte allein eine reproduzierbare Reaktion, und die zusätzliche Einbeziehung des Cavum erweiterte die Abdeckung, anstatt die Cymba als Ziel zu ersetzen. Die VSEP-Amplitude misst eine unmittelbare elektrische Reaktion bei gesunden Freiwilligen und kann daher für sich allein keinen klinischen Nutzen vorhersagen. Zusammen mit den zuvor beschriebenen anatomischen und fMRT-Befunden macht diese Studie die Wahl jedoch nachvollziehbarer. Die Cymba conchae ist derzeit der am besten gestützte einzelne aurikuläre Zielbereich für taVNS, während eine kombinierte Cymba-Cavum-Stimulation einen vielversprechenden Ansatz zur Erweiterung dieses Zielbereichs darstellt.

Abbildung 4. Von García de Gurtubay et al. getestete Stimulationstopografien und Elektrodengrößen. CC bezeichnet die gleichzeitige Stimulation von Cymba und Cavum conchae, C die Stimulation der Cymba und L die Stimulation des Ohrläppchens; X und S stehen für extragroße beziehungsweise kleine Elektroden. Reproduziert nach García de Gurtubay et al. (2021), Abbildung 1, unter der Creative-Commons-Namensnennungslizenz.

Wie wurde die elektrische Stimulation durchgeführt?

Ist die Cymba conchae ausgewählt, spielen weiterhin Intensität und Rhythmus der Stimulation eine Rolle. In dieser Vergleichsstudie waren Pulsfrequenz und Pulsdauer an allen Stellen gleich, während die Stromstärke daran angepasst wurde, was die einzelnen Teilnehmenden an der jeweiligen Stelle wahrnahmen.

Die Elektroden gaben Impulse mit 25 Hz ab, also 25 Impulse pro Sekunde. Jeder Impuls dauerte 500 μs, entsprechend 0,5 Millisekunden. Die Stimulation lief 30 Sekunden und wurde von einer 60-sekündigen Pause gefolgt. Vier Zyklen ergaben einen sechsminütigen Scan. Jede Stelle wurde in zwei Scans untersucht, insgesamt also 12 Minuten, davon vier Minuten mit aktiver Stimulation.

Verschiedene Bereiche desselben Ohrs können denselben Strom unterschiedlich wahrnehmen. Die Forschenden bestimmten zunächst die Stromstärke, bei der die Teilnehmenden den Reiz gerade eben wahrnahmen, und anschließend die Stärke, bei der er schmerzhaft wurde. Dies sind die Wahrnehmungs- und Schmerzschwelle. Für das Experiment wurde die Stromstärke 0,1 mA unterhalb der Schmerzschwelle eingestellt, sodass die Intensität an jeder Stelle die individuelle Toleranz widerspiegelte.

Mit diesem Vorgehen lag die durchschnittliche Stromstärke an der Cymba conchae bei 0,91 mA und am Tragus bei 0,77 mA – ein statistisch signifikanter Unterschied. Die Hirnreaktionen wurden somit unter Bedingungen erfasst, bei denen sich sowohl die Stelle als auch die tatsächlich verwendete Stromstärke unterschieden. Die Unterschiede in den Reaktionen lassen sich daher nicht ausschließlich der Position zuschreiben.

Für die Stimulation sind außerdem zwei Elektroden erforderlich. Bei der Stimulation von Tragus, Gehörgang oder Cymba conchae befand sich die zweite Elektrode auf der Außenseite des Tragus. Bei der Ohrläppchenstimulation lag sie auf der Rückseite des Ohrläppchens. Beide Positionen beeinflussen, wie der Strom durch das Gewebe fließt. „Stimulation der Cymba conchae“ umfasst daher auch die Entscheidung, wo die zweite Elektrode platziert wird.

Von außen liegt die Elektrode auf einer kleinen Vertiefung. Die Nerven, die beeinflusst werden sollen, verlaufen unter der Haut zusammen mit Blutgefäßen und anderem Gewebe. Ein genauerer Blick zeigt, was sich unter der Elektrode befindet.

Was liegt unter der Haut der Cymba conchae?

Die Nerven in der Cymba conchae verlaufen zwischen Epidermis und Knorpel, in der Nähe von Blutgefäßen. Ihre Verläufe und Tiefen lassen sich auf einer Oberflächenkarte des Ohrs nur schwer darstellen. Dreidimensionale Bildgebung ermöglicht einen Blick in das Innere dieser kleinen Vertiefung.

2020 nutzten Dabiri und Kollegen die hochauflösende episkopische Mikroskopie (HREM), um eine Serie von Gewebeschnitten als dreidimensionales Modell zu rekonstruieren. Abbildung 3 stammt von einem Präparat der Cymba conchae. Oben liegt die Epidermis, darunter der Knorpel; dazwischen sind grüne Nerven, rote Arterien und blaue Venen zu erkennen.

Abbildung 3. Eine dreidimensionale Rekonstruktion von Gewebe der Cymba conchae zeigt die räumlichen Beziehungen zwischen Epidermis, Nerven, Blutgefäßen und Knorpel. Die Farben unterscheiden die Strukturen; die grünen Nerven liegen unterhalb der Hautoberfläche. Vollständig reproduziert nach Dabiri et al., 2020, Originalabbildung 3, unter CC BY.

Folgt man den grünen Strukturen, erkennt man Nerven, die unterhalb der Epidermis in der Nähe von Blutgefäßen verlaufen. Die Elektrode liegt auf der Oberfläche des Ohrs, während das Gewebe, das sie beeinflussen soll, in die Tiefe reicht. Selbst innerhalb der Cymba conchae bleiben daher der genaue Kontaktpunkt und die Position der zweiten Elektrode für den Stimulationsaufbau relevant.

Dieses Bild zeigt die innere Struktur eines einzelnen Präparats; die Anordnung kann sich zwischen Personen unterscheiden. Grün kennzeichnet Nerven, doch allein ihr Erscheinungsbild kann nicht belegen, dass jeder Ast vom Vagusnerv stammt.

Warum ist die Cymba conchae eine bevorzugte Stimulationsstelle?

Die Cymba conchae verdient besondere Beachtung, weil diese kleine Vertiefung den aurikulären Ast des Vagusnervs enthält, den die Stimulation erreichen soll, und Humanstudien bei ihrer Stimulation Reaktionen in zugehörigen Hirnstammregionen beobachtet haben. Bereits kleine Positionsverschiebungen am Ohr können dazu führen, dass eine Elektrode über einem anderen Innervationsgebiet liegt.

Die aurikuläre Vagusnervstimulation nutzt sensorische Nerven im Ohr, um Signale zum Hirnstamm zu leiten. Die in der klassischen anatomischen Studie berichtete ausschließlich vagale Versorgung machte die Cymba conchae zu einem geeigneten Kandidaten. Spätere Humanexperimente beobachteten im Vergleich zur Ohrläppchenstimulation Reaktionen unter anderem im NTS und LC. Diese Regionen stehen mit eingehenden vagalen Signalen in Verbindung und liefern daher einen Grund, diesen Zielbereich weiter zu untersuchen.

Bei einem direkten Vergleich mit Tragus und Gehörgang im selben Experiment war die Cymba conchae außerdem die einzige Stelle, die gegenüber der Ohrläppchen-Kontrolle sowohl im NTS als auch im LC die Schwelle für statistische Signifikanz erreichte. Für Ansätze, die diese Hirnstammbahnen über eine Ohrstimulation beeinflussen sollen, ist sie daher eine Stelle, die besonders früh in Betracht gezogen werden kann.

Ihre Nervenversorgung und die beim Menschen beobachteten Reaktionen erklären, warum die Cymba conchae so häufig ausgewählt wird. Die Wahl der Stimulationsstelle ist nur ein Bestandteil eines Stimulationsprotokolls; auch Elektrodenplatzierung und Intensität beeinflussen das Ergebnis. Ob die Stimulation Symptome einer bestimmten Erkrankung verbessert, hängt von den für diese Erkrankung gemessenen klinischen Endpunkten ab.

Aus diesem Grund zielt das Elektrodendesign von ZenoWell auf die Cymba conchae und erstreckt sich zugleich auf das benachbarte Cavum conchae. Indem beide Regionen in einem einzigen Ohrstück abgedeckt werden, ermöglicht das Design eine breitere Abdeckung der Concha, während die Cymba conchae das primäre Ziel bleibt. Damit wird die hier beschriebene Anatomie praktisch umgesetzt: Die Stimulationskontakte liegen über der oberen und der unteren Vertiefung der Concha.

FAQ

Wo befindet sich die Cymba conchae?

Die Cymba conchae ist die kleine Vertiefung oberhalb des Crus helicis am Außenohr. Das Cavum conchae ist die größere Vertiefung darunter, während der Tragus vor der Öffnung des Gehörgangs liegt.

Warum wird die Cymba conchae bei taVNS verwendet?

Die Cymba conchae wird bei taVNS häufig untersucht, weil sie anatomisch mit dem aurikulären Ast des Vagusnervs (ABVN) verbunden ist. Studien haben zudem Reaktionen in vagusbezogenen Hirnregionen beobachtet, wenn dieser Bereich stimuliert wird.

Ist die Cymba conchae für taVNS besser geeignet als der Tragus?

Die derzeitige Evidenz zeigt nicht, dass eine Stimulationsstelle unter allen Bedingungen grundsätzlich besser ist. Für die Cymba conchae gibt es eine starke anatomische Grundlage, und sie gehört zu den am häufigsten untersuchten taVNS-Zielbereichen. Die Ergebnisse hängen jedoch unter anderem von den Stimulationsparametern, der Elektrodenplatzierung und dem jeweils untersuchten Endpunkt ab.

Literatur

[1] Peuker, E. T.; Filler, T. J. — The nerve supply of the human auricle — Clinical Anatomy, 15(1), 35–37 — 2002. https://doi.org/10.1002/ca.1089

[2] Butt, M. F.; Albusoda, A.; Farmer, A. D.; Aziz, Q. — The anatomical basis for transcutaneous auricular vagus nerve stimulation — Journal of Anatomy, 236(4), 588–611 — 2020. https://doi.org/10.1111/joa.13122

[3] Frangos, E.; Ellrich, J.; Komisaruk, B. R. — Non-invasive access to the vagus nerve central projections via electrical stimulation of the external ear: fMRI evidence in humans — Brain Stimulation, 8(3), 624–636 — 2015. https://doi.org/10.1016/j.brs.2014.11.018

[4] Yakunina, N.; Kim, S. S.; Nam, E.-C. — Optimization of Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation Using Functional MRI — Neuromodulation, 20(3), 290–300 — 2017. https://doi.org/10.1111/ner.12541

[5] Mercante, B.; Deriu, F.; Rangon, C.-M. — Auricular Neuromodulation: The Emerging Concept beyond the Stimulation of Vagus and Trigeminal Nerves — Medicines, 5(1), 10 — 2018. https://doi.org/10.3390/medicines5010010

[6] Dabiri, B.; et al. — High-Resolution Episcopic Imaging for Visualization of Dermal Arteries and Nerves of the Auricular Cymba Conchae in Humans — Frontiers in Neuroanatomy, 14, 22 — 2020. https://doi.org/10.3389/fnana.2020.00022

[7] García de Gurtubay, I.; Bermejo, P.; Lopez, M.; Larraya, I.; Librero, J. — Evaluation of different vagus nerve stimulation anatomical targets in the ear by vagus evoked potential responses — Brain and Behavior, 11, e2343 — 2021. https://doi.org/10.1002/brb3.2343